秦琼的先祖是北朝有名的大将，时为望族，门庭荣显。隋朝时，秦氏家族曾一度中落，沦为庶族。受其家风的熏染，加之自己又处于一个天下扰攘、戎马生涯的大动乱时代，少年时代的秦琼就崇尚武力，喜好弓马，立下了成就一番大事业的雄心壮志。

秦琼始属隋将来护儿帐内，后从张须陀镇压卢明月、李密等义军。须陀死，归裴仁基，又降密，密败，归王世充。后自动投唐，拜兵马总管，旋授秦王右三统军，随李世民败宋金刚于介休，又从讨王世充、窦建德、刘黑闼，屡立战功。并参与武德九年六月四日的“玄武门之变”中秦琼跟随李世民诛杀建成、元吉，可谓李世民登上皇帝宝座的首功之臣。之后被封右武卫大将军。

唐贞观十二年(公元638年)时任徐州都督的秦琼去世，陪葬昭陵。

秦琼逝世后，唐太宗因秦琼匹马单枪，屡建奇功，也依准昭陵六骏故事，在秦琼墓前立石人、石马，以表达他对秦琼薨亡的深切哀悼和对秦琼超群武功、赫赫战功的高度评价。

唐贞观十三年(公元639年)秦琼被追封为胡国公。贞观十七年(公元642年)秦琼与长孙无忌等人被图形凌烟阁，封为唐开国二十四功臣之一。

秦琼在后世被逐渐神化而变为门神，秦琼变为门神的故事，在小说《西游记》里就有记载。说是长安附近的泾河老龙与一个算命先生打赌，犯了天条，玉帝派魏征在午时三刻监斩老龙。老龙于前一天恳求唐太宗为他说情，唐太宗满口答应。第二天，唐太宗宣魏征入朝，并把魏征留下来，同他下围棋。不料正值午时三刻，魏征打起了瞌睡，梦斩老龙。老龙怨恨唐太宗言而无信，阴魂不散，天天到宫里来闹，闹得唐太宗六神不安。魏征知道皇上受惊，就派了秦琼、尉迟恭这两员大将，守在宫门保驾，果然，老龙就不敢来闹了。唐太宗体念他们夜晚守门辛苦，就叫画家画了两人之像贴在宫门口，结果照样管用。于是，此举也开始在民间流传，秦琼与尉迟恭便成了门神。